2016年7月9日 星期六

基因線上專訪



謝豐舟醫師:從台灣產前診斷的發展軌跡看基因體學的定位

謝豐舟 醫師
經歷:
臺灣大學名譽教授
交通大學生物科技學院兼任教授
國防醫學大學婦產科兼任教授
成功大學婦產科兼任教授
學歷:
台大醫學院醫科畢業

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楔子
2015年5月17日(星期日)下午,在台大醫院10D病房祈禱室,全國多囊性腎病病友會正式成立。從2003年開始推動多囊性腎病的基因檢測,十二年後終於開花結果!

有了多科醫療團隊,基因檢測以及病友會,對多囊性腎病病友終於可以提供完整的醫療照護,遺傳及生育諮詢生活及營養指導,社會支持。

該做的事,堅持下去,一定能夠自助,天助,人助,達成目標。

資深病友加菲貓先生家族三代22人有12人得病,男女都有,應証了此病是自體顯性遺傳的模式,也凸顯出基因診斷對多囊性腎病的必要性。他也以自身經歷分享如何申請重大傷病及服兵役的問題,病友受益無窮。台灣曾被冠上洗腎王國的稱呼,過去對腎衰竭的病患群體內到底有多少是遺傳性的多囊性腎病,並不重視,反正就是要洗腎。有了可靠又可行的基因檢測,相信可以減少因多囊性腎病而洗腎的病患。
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2003年人類基因體定序完成,解開人類生命的密碼,成為繼登陸月球後另一個歷史上的重大里程碑,此後基因體學(genomics)興起,儼然成為21世紀的「顯學」。相關研究如雨後春筍般出現,世界各國紛紛挹注大量資源,許多學者開始研究起基因功能、基因治療、幹細胞、免疫療法等等。然而,有四十年從醫經驗的謝豐舟教授,由婦產科產前診斷跨足基因體醫學,從多年臨床經驗與遺傳學歷史的脈絡中,體會出當代基因體醫學的真諦,除了語重心長地提醒大家「莫忘遺傳學的初衷」,也期盼「基因檢測」能走在正確的道路上,造福更多有需要的人。

從婦產科踏入基因體學的緣起

「最需要genetics(遺傳學)的臨床科就是婦產科和小兒科 !」謝豐舟醫師鏗鏘有力地說道。醫學遺傳學的目的,不外乎從染色體及基因層面協助疾病診斷與治療。謝豐舟在醫學生時期本對遺傳學毫無印象,但踏入婦產科之後,眼見家屬看到新生兒罹患唐氏症或嚴重唇顎裂而當場崩潰,還有地中海型貧血造成胎兒水腫,連帶媽媽也有併發症… 等各式各樣的先天性缺陷(birth defects)。謝教授心想:這些缺損難道不能在產前發現嗎?他下定決心,有一天要達成唐氏症、地中海貧血等先天性疾病的產前診斷,讓更多家庭免於遺傳疾病的陰影。



這個決定開啟了他醫學遺傳學的漫長旅程。從胎兒超音波影像檢查開始摸索,陸續開發和普及羊膜穿刺,絨毛膜採樣,胎兒採血術等胎兒診斷技術,唐氏症母血篩檢。2003年催生台大遺傳諮詢在職碩士班,培養遺傳諮詢人才。謝教授涉獵的領域由染色體疾病、單一基因疾病,癌症基因體微陣列(microarray)。歷經四十年,終於親眼目睹基因體學的熱潮,而年輕住院醫師讓先天性缺損不再是surprise 的夢想,也己成真。

今日醫學遺傳學的知識與技術仍以診斷為主,但它其實也有治療的潛力。像是謝醫師二十多年前曾施行五次子宮內臍帶注射,成功挽救一個家族性水腫胎兒(原因為極罕見的房室結心律過快nodal tachycardia),今日已長成健康活潑的大學生。

過去,遺傳疾病似乎只限於罕見疾病。隨著基因體研究的進步,我們已知大部分疾病都有「遺傳」的成份(genetic component)。當感冒流行時,有人會發燒、咳嗽、流鼻水,甚至肺炎;有人卻一點事都沒有。過去認為這是因為每個人的抵抗力不同所致,但其實也是遺傳因素在作用。甚至有人認為Cancer is an acquired genetic disease。當代基因體醫學的努力,相當大的部分是希望能夠解析出各種疾病,尤其是癌症、高血壓、糖尿病等慢性疾病的遺傳因素,並找到診斷和治療標的。

單基因疾病的醫療三部曲

疾病中,遺傳成份最清楚的莫過於「單基因疾病」(single gene disease);也就是某個基因「故障」造成某個疾病。在臺灣常見的單一基因疾病,包括地中海貧血、血友病、肌肉萎縮症、軟骨發育不全侏儒症等。還有報上常見的玻璃娃娃、漸凍人,以及許多罕見疾病都是單一基因疾病。人類有 23000基因,照理說,應該有 23000種單一基因疾病,不過目前只發現 7,000 種以上。這些單一基因疾病約佔所有疾病的 5%,雖然總數目不多,但每種病病情各異,診斷與治療相當困難,加以每種病的病人數目不多,這些單一基因疾病的病患,常常成為醫院裡的遊牧民族,漂泊在各科之間。於是謝豐舟後來想出了一個解決的辦法。

為了讓各科醫師共同商討罕見疾病的治療策略,也節省病人在醫院各科間遊走的時間與體力,謝豐舟提出「醫療三部曲」,第一部就是「聯合門診」,每月的第一個星期的早上,集結七、八個不同科的醫生,一起幫病人看診,第二部是「病友會」,讓同一疾病的患者聚在一起,彼此互相激勵、支持,也能透過團隊的力量向社會提出訴求;第三部是「基因檢測」,確認病患所罹患的疾病類型,才能對症下藥。此一三部曲策略,己經在台大醫院實際運用於結節硬化症,唐氏症,多囊性腎病,肌肉萎縮症。2016年5月15日,台北信義區14棟大樓,包括101,在下午六點,與世界各大都市的代表性高樓同時亮起藍色照明,這是世界結峁硬化症關懷日(5月15日)的世界性活動。由此可知,台灣結節硬化症病友會已經和世界接軌。





精準醫療時代 盼單基因疾病也納入其中

台灣當前在生醫領域的資源投入以癌症、肝炎等重大疾病的精準醫療為主,對此,謝豐舟曾與主導基因體研究的高層討論,希望單一基因疾病也能受到重視。但對方卻表示單一基因疾病的診療不是研究而是臨床問題,並非國家基因體計劃研究的對象,而且結節硬化症(Tuberous Sclerosis Complex , 簡稱TSC)的基因已知,乳癌的基因 BRCA1&2 也已被發現。所以這些單一基因疾病也就被排除在國家基因體計劃的範圍之外。

謝醫師說:「我們曾經以為找到一個遺傳疾病的基因,就能解決問題。事實上,今天 TSC 的基因雖然已經找到,但對於 TSC 基因突變何以會造成 TSC 種種的症狀,卻所知不多。目前對 TSC 基因功能的了解,只知道在果蠅身上它可以控制細胞大小,但無法解釋在人類身上 TSC 基因的異常為何造成過誤瘤(teratoma)。因此,我們對基因的功能其實還有很長一段路要走。」謝醫師表示:單基因疾病的病患是上天賜給我們去瞭解人類基因功能的無價之寶,他們能提供各種模式動物無法提供的資訊和線索,因為人類畢竟和模式生物不同。

謝醫師更提及,研究人類疾病要考慮基因型(genotype)和表現型(phenotype),若是單一基因疾病,則基因型和表現型是 一對一的因果關係。但多數疾病並非如此,在基因型和表現型中間,還夾雜著環境與機率的因素。所以針對多數疾病,即使找出關鍵基因,其基因型跟表現型的關係也不一定是線性。因此,花一樣的時間成本與資源投入,單一基因疾病的成效會比其他疾病來得明顯。以腎臟病來說,台灣洗腎人數眾多,其中有 5到10% 由基因遺傳引起(即多囊性腎臟病)。若以 5%  計算,台灣七萬洗腎人口的 5%  是 3500 人,假如這些人沒有作基因檢測,他們的小孩就有 1/2 的機率將來會洗腎,如果能讓這 3500 人都作基因檢測,再由醫院幫他們產前篩檢,挑選良好的受精卵
,就可以讓未來洗腎的人數下降。所以單一基因疾病不只是臨床的問題,其實也關乎很多家庭的幸福!  近來,世界大藥廠也紛紛投入單基因疫病藥物的開發,例如,諾華藥廠開發出結節硬化症的新藥。


台灣基因體學發展的反思:莫忘初衷

基因體學已然成為當前生醫領域研究的主流,其中可分為二個層次:一是基因體科學(genome science),另一則為基因體醫學(genome medicine)。前者在研究基因體結構與功能的基本原則,後者則著重於基因體相關知識與技術在醫學上的運用,也就是DNA診斷、基因治療或細胞治療。在一片基因體學熱潮當中,其實大家都忽略了一個事實:先進國家基因體科學及基因體醫學能夠蓬勃發展,是因為他們有百年以上的遺傳學、發育生物學及演化生物學的漫長歷程,才打下今日基因體學發展的紮實基礎。

縱觀基因體學的發展,從19世紀末20世紀初時,達爾文提出的演化論,孟德爾發現遺傳基本定律,Weissman、Roux、Driesch、de Vries等人揭開生物如何從單一細胞發育而來之謎。到後來,摩根(Thomas Morgan)發展染色體學說,將遺傳、發育、演化三個領域融會貫通,並於1933年獲得諾貝爾獎。而其中的基因學說更驅動了20世紀的生物學發展。所以如果要探究基因的真面目,也就是今日最熱門的 functional genomics,就必須回到遺傳、發育及演化三個面向切入,才能掌握其中的精妙。

所以台灣醫療教育體系應以醫學遺傳學為基因體醫學的基礎,打下紮實的知識基礎;相關研究單位也須長期仔細收集各種疾病的基因表現型(phenotype)及遺傳物質(genetic material)並有效管理和保存,對於生醫領域的研究發展才能有所助益。另外,以醫院體系來說,除了婦產科與小兒科,每一個臨床科都要在教學、服務及研究三方面加強醫學遺傳學的訓練,培育相關人才,才能順應基因體時代的醫學挑戰。其實,台灣不乏優秀的生醫領域研究人員,但若要與世界競爭,就不能操之過急,必須把地基打好、打穩,後續的研究發展才能走得踏實。

以下列出謝教授40年來醫學遺傳旅途上的幾個里程碑,以做為臺灣醫學遺傳學發展史上的參考點。

1976年     於台北䕶專婦幼衛生中心,自行摸索超音波胎兒診斷

1978年        開始嘗試羊膜穿刺及羊水細胞培養

1981年         發表於美國醫用超音波學會年會首例連體嬰之產前超音波診斷

1982年~1983年  以ABMAC fellowship赴紐約市“Prenatal Diagnosis Lab”隨徐裕芬教授學習羊水細胞檢查及遺傳諮詢

1984年        進行首例胎兒鏡採血診斷血友病

1985年          開始絨毛採樣(Chorionic Villi Sampling)及胎兒臍血採樣(Cordocentesis)

1987年          於American Journal of Obstetrics & Gynecology發表以胎兒採血產前診斷甲型地中海貧血

1991年          於Lancet發表Chorionic Villi Sampling與胎兒肢體缺損之關連

1993年          由周產期醫學會申請衛生署三年計畫,開始全面推動母血唐氏症篩檢

1995年          協助衛生署保健處將胎兒篩檢工作列入全民健保之產前檢查手冊

1996年          獲國科會傑出研究獎及行政院傑出科技人才獎

1996年          與日本東北大學合作完成跨國產前診斷nonketotic hyperglycinemia

1997年          舉辦----亞洲唐氏症篩檢學術會議

2000年          開始使用DHPLC於基因診斷

2002年          獲衛生署及國科會補助以DHPLC建立國人單一基因遺傳病基因資料庫之三年計畫,包括ADPKD、BRCA、TSC、SMA、Hemophilia、CGD…等

2003年          於Human Mutation發表以DHPLC診斷乙型地中海貧血

2003年          於分子醫學研究所開辦「遺傳諮詢碩士班」,培養遺傳諮詢人才

2003年          指導郭義興醫師完成 「臺灣母血唐氏症篩檢之效果評估」之碩士論文

2004年        建立肝癌、胃癌、乳癌之microarray dataset

2005年        於JCO發表microarray研究成果

2005年        首批遺傳諮詢碩士班學生畢業

2005年        建立唐氏症羊水細胞之microarray dataset

2006年        催生臺灣大學系統生物學與生物資訊中心

2006年        協助台灣結節硬化症關懷協會成立

2010年.       催生台灣大學發育生物學與再生醫學研究中心

2010年.        催生台大醫院結節硬化症整合門診

2013年.        催生台大醫院唐氏症整合門診


2014年    台大醫院「基因分子診斷實驗室」開始結節硬化症和家族性乳癌的 NGS 常規臨床檢驗。

2015年.        協助全國多囊性腎病病友會成立

2015年      台大醫院Medical Genetics and Genomics Monthly Seminar正式啓動

2016年。   5月15日台灣結節硬化症關懷協會慶祝成立十週年,101大樓點高藍燈,與世界同步彰顯結節硬化症關懷日

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